Lịch sử điều trị Động kinh- bài 3

Những thực tế lịch sử này có thể giúp bạn đọc hình dung về vấn đề dược phẩm- nghiên cứu y học- cũng như sự thành công của y học có cái giá phải trả ra sao… Có những nhận định của các bậc tiền bối cách đây gần cả thế kỉ, đến bây giờ vẫn đúng, nhưng người ta vẫn cứ ngộ nhận về thành tựu đạt được. Vì sao chúng ta phải cân nhắc yếu tố đạo đức trong thực hành nghề, cho dù nhiều khi chúng ta cảm thấy bị trói buộc, áp đặt.

Ngoài ra, một thủ thuật hiện đang rất hot trong ngành YHCT là cấy chỉ, có thấy 1 dạng sơ khai của nó, đã từng được sử dụng để điều trị động kinh, vì vậy khi dịch, tôi đã dùng chữ “cấy chỉ”, dù nguyên nghĩa không hẳn như thế.

Simon Shorvon viết gì về thời kì 1912–1988?

Năm 1912, lần đầu tiên quyền bá chủ của bromua bị thách thức bởi một loại thuốc hoàn toàn mới. Thuốc mới này, một hợp chất hóa học mới được sản xuất trong các phòng thí nghiệm của Bayer, công ty dược phẩm của Đức, là phenobarbitone (Luminal). Nó được tổng hợp vào năm 1904, và được đưa vào một nhóm thuốc an dịu sau đó được sử dụng làm thuốc an dịu và thôi miên. Đặc tính chống động kinh của nó được phát hiện vào năm 1912 bởi Alfred Hauptmann, một bác sĩ tâm thần trẻ tuổi ở Freiburg, người đã viết một bản tường trình dài và chi tiết về các tác động của nó. Tầm quan trọng của khám phá này ban đầu không được công nhận rộng rãi, một phần vì nó được xuất bản trên một tạp chí tiếng Đức ít người biết đến và cũng là những ưu tiên y tế lớn hơn trong cuộc chiến 1914–1918. Tuy nhiên, đến năm 1920, việc sử dụng nó đã được báo cáo ở Anh và một năm sau đó ở Mỹ, và rất nhanh chóng, sau đó, việc kê đơn này trở nên phổ biến.

Cho đến khoảng năm 1940, bromide và phenobarbital vẫn là những loại thuốc hàng đầu cho bệnh động kinh, với một số nhà chức trách ưa chuộng chúng. Người ta tò mò muốn biết ý kiến ​​đã được phân chia như thế nào về giá trị tương đối của chúng, nhưng điều rõ ràng là khi liệu pháp bromua được sử dụng một cách khéo léo, nó phù hợp với kết quả của phenobarbitone trong mắt của nhiều nhà thần kinh học hàng đầu. Ví dụ, Kinnier Wilson, vẫn có thể viết vào cuối những năm 1930 trong sách giáo khoa thần kinh tiêu chuẩn của mình rằng: ‘mặc dù phenobarbital lúc đầu được cho là có khả năng thay thế bromua như một phương thuốc được lựa chọn’, nhưng ‘nó không phải là bước tuần tự trong khả năng ứng dụng chung’ , và bromide ‘vẫn là loại thuốc được lựa chọn hàng đầu – chất neo mà mọi người dựa vào’. Wilson đã liệt kê các loại thuốc khác mà ông thấy hữu ích, nhưng đã viết rằng, không hữu ích nếu bình luận thêm về danh sách các loại thuốc được ca tụng vào lúc này hay lúc khác: ‘tất cả đều phải qua thử nghiệm của trải nghiệm, và… những loại thuốc đã thành công có thể chỉ đếm trên các ngón tay của một bàn tay ‘.

Vào những năm 1950, sự hấp thụ, phân bố, chuyển hóa và bài tiết của phenobarbital lần đầu tiên được xác định rõ ràng khi nồng độ phenobarbital trong huyết thanh có thể đo được trong thực hành lâm sàng (năm 1952). Việc này đã cải thiện hiệu quả điều trị của nó và phenobarbital ngày nay vẫn là một trong những loại thuốc điều trị động kinh được kê toa nhiều nhất trên toàn cầu, với sự tiêu thụ cao, đặc biệt là ở các nước đang phát triển vì giá thành rẻ đáng kể của nó. Hơn nữa, hiệu quả của nó chưa bao giờ được chứng minh là kém hơn đáng kể so với bất kỳ loại thuốc nào khác, và sự phổ biến của nó trong y học phương Tây đương đại phần lớn là do tác dụng phụ của nó mà không có sự hậu thuẫn tiếp thị của bất kỳ công ty lớn nào trong ngành dược phẩm, những người thấy ít lợi nhuận trong việc quảng cáo một loại thuốc rẻ tiền như vậy.

Phenobarbital tiêm tĩnh mạch được giới thiệu vào năm 1926 để điều trị trạng thái động kinh, và đôi khi được trộn với cloroform, thuốc xổ và bromua. Các loại thuốc khác được khuyến nghị cho trạng thái động kinh cùng lúc đó bao gồm scopolamine và atropine, amyline hydrate (‘Alt’) và paraldehyde (được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1914). Các liệu pháp không dùng thuốc bao gồm rửa ruột. Kinnier Wilson nhận ra rằng tình trạng này thường do cai thuốc quá nhanh và trong những trường hợp này nên sử dụng liều lượng lớn bromide và chloral vào trực tràng mỗi 4–6 giờ. Các phương pháp điều trị khác bao gồm tiêm Luminal natri dưới da, bromide (bao gồm bromide nội tủy), dẫn lưu nhiều lần dịch tủy sống bằng cách chọc dò thắt lưng, hyoscine hydrobromide, paraldehyde và, ông cũng nhận xét, ‘rạch hở tĩnh mạch và tiêm nước muối cũng có thể được sử dụng cho người khỏe mạnh’ .

Trong những năm 1910–1939, nhiều phương pháp chữa bệnh bằng thảo dược, động vật và hóa chất đơn giản truyền thống khác vẫn tiếp tục được sử dụng rộng rãi, mặc dù có một ý kiến ​​từ các tài liệu rằng những phương pháp này được áp dụng với rất ít hy vọng thành công. Một số lượng nhỏ các phương pháp điều trị mới lạ khác cũng được đưa ra trong thời kỳ này. Có lẽ điều quan trọng nhất trong số này là chế độ ăn ketogenic, và mặc dù không nói đúng nghĩa là ‘chế độ ăn kiêng’, nhưng được đưa vào đây vì được cho là phát huy tác dụng thông qua những thay đổi sinh hóa tương tự như những thay đổi do thuốc gây ra. Chế độ ăn kiêng lần đầu tiên được đưa ra vào năm 1921, dựa trên những quan sát cho thấy việc bỏ đói, và cả ‘chế độ ăn kiêng nước’, đã cải thiện chứng động kinh (lần đầu tiên được thực hiện vào năm 1911). Sau một vài năm thử nghiệm với các tỷ lệ chất béo: carbohydrate và protein khác nhau, chế độ ăn tiêu chuẩn đã được sử dụng rộng rãi vào những năm 1930 với nhiều báo cáo về giá trị của nó. Một giới thiệu khác là borotartrate, lần đầu tiên được Marie đề cập vào năm 1926. Điều này đáng chú ý vì nó chống động kinh mà không phải là thuốc an thần (một đặc tính không được chia sẻ với bromide hoặc phenobarbital) nhưng hiệu quả của nó dường như rất khiêm tốn.

Xem xét nhanh các phương pháp điều trị bằng thuốc phổ biến nhất trong thời kỳ này được nhà thần kinh học người Hà Lan Muskens đưa ra trong cuốn sách của ông năm 1926. Ông phân chia liệu pháp theo giai đoạn bệnh. Ông nhấn mạnh việc điều trị dự phòng trong giai đoạn tiền căn, nơi mà liệu pháp nên nhằm ngăn ngừa sự phát triển của bệnh động kinh bằng các phương pháp vệ sinh xã hội công phu và chế độ dinh dưỡng tốt nhưng không cần dùng thuốc. Trong giai đoạn đầu của bệnh động kinh, ông đã sử dụng ba liệu pháp chính là bromide, phenobarbital và boraxas, ngoài ra còn có oxit kẽm, nitroglyerine và cannabis indica; trong những trường hợp không tiến triển, ông đã kê đơn Iodua thủy ngân, theo một phương pháp “rất giống với phương pháp điều trị thủy ngân được sử dụng cho giang mai”.

Mặc dù khảo sát này chủ yếu liên quan đến liệu pháp điều trị bằng thuốc, nhưng cần bổ sung một số từ ngắn gọn về các phương pháp tiếp cận không dùng thuốc để điều trị bệnh động kinh, vì từ giữa thế kỷ 19 cho đến những năm 1950, người ta cũng nhấn mạnh nhiều đến những gì ban đầu đã được đưa vào rộng rãi dưới sự chỉ định về vệ sinh và lời khuyên về các khía cạnh rộng lớn khác. Những điều này bao gồm tầm quan trọng của thói quen thường xuyên, ngủ đủ giấc, tập thể dục đầy đủ, xoa bóp, chú ý đến thói quen đi tiêu, tránh thủ dâm, tránh căng thẳng và sử dụng thuốc bổ. Liệu pháp hydro và giải độc thường xuyên được đề xuất. Turner đã viết vào năm 1910: “Do đó, trong mọi trường hợp mắc bệnh động kinh, chúng tôi có thể điều trị cho từng cá nhân chứ không phải duy nhất căn bệnh này”. Turner đã công nhận sáu tiêu đề theo đó điều trị động kinh nên được xem xét: dự phòng, quản lý và điều trị động kinh ở trẻ, vệ sinh, giáo dục trẻ động kinh, chăm sóc bệnh nhân động kinh đã được xác nhận (cở sở động kinh) và điều trị phẫu thuật. Chế độ ăn uống được chú trọng nhiều, chú trọng đến sự cân bằng, thường khuyến khích chế độ ăn ít protein và hoặc ít muối, và việc lựa chọn thực phẩm và đồ uống dường như ngẫu nhiên của các tác giả khác nhau. Các bài viết dài dòng về các biện pháp khác nhau này đã được tìm thấy trong các văn bản của thời kỳ đó. Ví dụ như các liệu pháp vật lý bao gồm gây kích ứng với đốt da, gây phồng rộp hoặc cấy chỉ [đặt sợi chỉ bông hoặc vật liệu thấm hút dưới da, đầu nhô ra ngoài]. Điều này cũng phổ biến trong thế kỷ 19 mặc dù dường như đã không còn là mốt vào đầu thế kỷ 20, cũng như kích thích điện galvanism, từ tính và các liệu pháp điện khác. Một xu hướng thú vị khác vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20 là sự thịnh hành cho việc thể chế hóa và thành lập các cơ sở động kinh để tăng cường sức khỏe tốt. Thật vậy, việc thúc đẩy nghiên cứu về chăm sóc tại cơ sở là một trong những lý do chính được đề xuất cho việc thành lập Liên đoàn quốc tế chống động kinh (ILAE) vào năm 1909. Liệu pháp phẫu thuật cũng được thực hiện nhờ sự ra đời của thuốc sát trùng Listerian, gây mê toàn thân bằng ête (1846) và đặc biệt là chloroform (1847) và gây tê cục bộ (ban đầu bằng cocaine, 1877). Horsley đã giới thiệu phương pháp phẫu thuật cắt bỏ vỏ não trên cơ sở lập bản đồ não tỉ mỉ ở các loài linh trưởng, và công việc tiên phong của ông, với Jackson và Ferrier, về xác định vị trí não. Các phẫu thuật khác cũng được thực hiện trong khoảng thời gian này, gần như chắc chắn là hoàn toàn không hiệu quả, bao gồm thắt động mạch cảnh (1881), cắt giao cảm cổ (1883), cắt bao quy đầu, phẫu thuật cắt âm vật (1866), cắt vòi trứng, cắt tinh hoàn, cắt bỏ tuyến thượng thận và gây tắc động mạch đốt sống hai bên. Cắt vòi trứng và thiến được sử dụng như những phương pháp ưu sinh, đặc biệt là vào đầu thế kỷ XX. Sự quan tâm đến cắt bỏ vỏ não giảm dần trong bốn thập kỷ đầu của thế kỷ XX, điều này tỏ ra kém thành công hơn so với hy vọng ban đầu, và số lượng các ca phẫu thuật được thực hiện trên toàn thế giới đã giảm đáng kể. Đồng thời, đã phát triển một xu hướng phổ biến rộng rãi cho phẫu thuật cắt bỏ đại tràng và các cắt bỏ đoạn ruột khác, trên cơ sở cho rằng những biện pháp này sẽ làm giảm tình trạng nhiễm độc tự thân.

Vào đầu những năm 1930, đặc biệt là ở Hoa Kỳ, có một mối quan tâm mới trong việc thử các hợp chất mới cho bệnh động kinh. Chúng bao gồm việc sử dụng các loại thuốc nhuộm quan trọng – đặc biệt là màu đỏ tươi và xanh methyl – và đã có một thời gian thịnh hành cho các phương pháp điều trị này. Liệu pháp giãn mạch cũng được thử nghiệm với nhiều chất khác nhau, bao gồm acetylcholine, amyl nitrit, carbaminoylcholine (một trong những loại thuốc đối phó giao cảm mạnh nhất được biết đến), và ‘chất thứ tư của động mạch’, phản ánh mối quan tâm lúc đó đối với sự thay đổi trong dòng chảy máu não như một cơ chế gây bệnh của bệnh động kinh. Các liệu pháp y học mới khác bao gồm chiết xuất tuyến giáp, chiết xuất tuyến tụy, vitamin B, strychnine, axit boric, pyridine, amoni clorua, ethyl phenyl sulphone và axit glutamic. Benzedrine và caffeine được sử dụng rộng rãi để chống lại tác dụng an thần của các loại thuốc barbiturat, bromide và hydantoin. Các phương pháp điều trị vật lý khác đã được khám phá bao gồm làm giảm không gian dịch não tủy bằng không khí, chiếu tia X, co giật do metrazol hoặc do điện gây ra. Paraldehyde cũng vậy, được đưa vào thực hành lâm sàng vào năm 1882, lần đầu tiên được công nhận là có tác dụng chống co giật hữu ích vào năm 1940.

Tuy nhiên, tin tức quan trọng trong thời kỳ này là sự phát hiện ra phenytoin, bởi Merritt và Putnam, những người được công ty dược phẩm Hoa Kỳ, Parke Davis, cung cấp hóa chất này, và là người đầu tiên sử dụng mô hình động vật để sàng lọc hóa chất chống động kinh một cách có hệ thống. Việc sử dụng các mô hình thử nghiệm không phải là mới và các mô hình gây ra bởi camphor và metrazol đã được sử dụng trong nhiều năm, nhưng việc sử dụng sàng lọc có hệ thống, sử dụng một mô hình co giật điện, là một bước mới. Sự phát triển lâm sàng của phenytoin nhanh chóng một cách ấn tượng. Lần đầu tiên nó được thử nghiệm trên mèo vào năm 1936, tám bệnh nhân đã được điều trị vào tháng 8 năm 1937, thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được báo cáo vào tháng 6 năm 1938 và đến tháng 9 năm 1938, kết quả trên 200 bệnh nhân đã được công bố. Năm1939, thuốc được thêm vào ‘Danh sách các biện pháp khắc phục mới và không chính thức của Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ’, trên cơ sở 13 thuốc khác nhau ở 595 bệnh nhân, là ‘bệnh nhân động kinh không được hưởng lợi bởi phenobarbital hoặc bromide và ở những người mà những loại thuốc đó gây ra phản ứng phụ’. Đến năm 1940, nó được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc được lựa chọn đầu tiên và duy trì như vậy trong điều trị động kinh trên toàn thế giới ít nhất là cho đến cuối những năm 1980, khi nó dần dần bị thay thế ở đỉnh cao của nó, tại hầu hết các quốc gia, bởi carbamazepine và valproate.

Sự hứa hẹn của phenytoin đã sớm được công nhận, thể hiện qua một bài báo vào năm 1940, trong đó lịch sử điều trị bằng thuốc trong bệnh động kinh được cho là chia thành ba kỷ nguyên: kỷ nguyên đầu tiên của bromua, kỷ nguyên thứ hai của phenobarbital và ‘kỷ nguyên thứ ba rất gần đây, được đánh dấu bởi sự ra đời vào năm 1938 của Dilantin Sodium’. Trong vòng vài năm, nó đã thay thế bromide khỏi tuyến đầu của liệu pháp, và mặc dù phenobarbital tiếp tục được sử dụng rộng rãi, bromide đã trở thành một liệu pháp bên lề, mặc dù có rất nhiều bài báo mới về các khía cạnh của bromide; được xuất bản vào những năm 1980.

Trong hai thập kỷ sau khi phát hiện ra phenytoin, các dẫn xuất hóa học mới bắt đầu được khám phá về tác dụng chống động kinh của chúng trên quy mô lớn bởi ngành công nghiệp dược phẩm đang phát triển. Putnam và Merritt đã sàng lọc thêm 700 hợp chất, do Parke Davis và các công ty khác cung cấp cho họ, và liệt kê kết quả trên 618 hóa chất này trong một bài báo vào năm 1945. Bảy mươi sáu hợp chất được xếp hạng 4+. Chúng có thể được nhóm thành bảy loại dựa trên cấu trúc của chúng: barbiturat, benzoxazol, hydantoin, xeton và phenyl xeton, oxazolidine diones, hợp chất phenyl với lưu huỳnh và phenyl glycol. Trong số các loại thuốc này, phenytoin và 4 loại khác đã được chọn để thử nghiệm lâm sàng. Không có thuốc nào trong số 4 loại khác (5-phenyl-5-isopropoxymethylhydantoin, ethyl-phenylsulphone, 5-methyl-5-phenylhydantoin, 5,5-diphenylenehydantoin) cho thấy lợi ích lâm sàng lớn hơn phenytoin và do đó không được theo đuổi sau các thử nghiệm ban đầu. Tuy nhiên, có thêm 13 loại thuốc chống động kinh mới được đưa vào thực hành trong năm 1940-1958, bởi sáu công ty dược phẩm, năm trong số đó là của Mỹ, và thứ sáu, ICI, từ Anh. Thuốc được sản xuất chủ yếu bằng cách điều chỉnh cấu trúc của barbiturat và hydantoin bằng cách sử dụng các nguyên tắc hóa dược mới được tinh chế liên quan đến các phương pháp sản xuất công nghiệp quy mô lớn. Thử nghiệm lâm sàng là chiếu lệ và các loại thuốc đã được giới thiệu với thử nghiệm an toàn tối thiểu và kết quả là nhiều thuốc sau đó đã bị thu hồi vì tác dụng phụ nghiêm trọng.

Một danh sách quốc tế về thuốc chống động kinh đã được ILAE công bố vào năm 1955 (tổng cộng 23 loại thuốc được cấp phép) và điều này chứng tỏ mức độ thao túng cấu trúc, chỉ bao gồm bốn barbiturat, bốn diones oxazolidine, sáu hydantoin và bảy loại khác. Ngoài ra, có tám loại là kết hợp, chủ yếu là sự kết hợp của hydantoin và barbiturat. Giai đoạn này, sau khi phát hiện ra phenytoin, về cơ bản là ‘khô cằn’ và ít cải thiện những cơ bản đã đạt được.

Một đặc điểm nổi bật của thời kỳ sau chiến tranh, ban đầu ở Hoa Kỳ và sau đó là ở Châu Âu, là sự gia tăng to lớn về sức mạnh của ngành công nghiệp dược phẩm và sự thương mại hóa mạnh mẽ của thị trường dược phẩm. Đây là một thời kỳ rất lạc quan; các loại thuốc được phát triển trong những năm 1950 và 1960 bao gồm thuốc tránh thai đầu tiên, corticosteroid, thuốc hạ huyết áp, chất ức chế monoamine oxidase, kháng sinh mới, thuốc chống loạn thần (chlorpromazine, haloperidol) và benzodiazepine (Valium trở thành loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trong lịch sử).

Vào những năm 1950, trong lĩnh vực thuốc chống động kinh không có bước tiến nào thực sự lớn và liệu pháp điều trị bằng thuốc động kinh trong thời kỳ này tốt nhất có thể được chứng minh từ cuốn sách cuối cùng của William Lennox về Epilepsy and Related Disorders xuất bản năm 1960. Lennox đã liệt kê 16 loại thuốc (“kho vũ khí trị liệu” của ông) được cấp phép cho bệnh động kinh ở Hoa Kỳ. Những vị trí đầu tiên được đưa cho bromua, mà ông lưu ý là “ngày nay ít được sử dụng” và phenobarbital. Lennox đề cập rằng 2500 hợp chất barbiturat đã được tổng hợp và trong số 50 hợp chất này đã được bán trên thị trường, trong đó phenobarbital được sử dụng thường xuyên nhất cho bệnh động kinh. Loại thuốc thứ ba gây ấn tượng với Lennox là methylphenobarbital (mephobarbital) mà ông tuyên bố là ‘barbiturat duy nhất ngoài phenobarbital có tác dụng chống động kinh’ và loại thứ tư là phenytoin. Ông đánh giá loại thuốc thứ năm, mephenytoin, tốt hơn phenytoin trong một số trường hợp, và thực sự ông ủng hộ việc sử dụng kết hợp chúng. Loại thuốc tiếp theo là ethotoin mà Lennox lưu ý là một trong 1500 hợp chất được Phòng thí nghiệm Abbott sàng lọc trong 8 năm trước.

Thập kỷ tiếp theo, 1958–1968, là thập kỷ hiệu quả nhất trong lịch sử trị liệu động kinh, và trong 10 năm này, các loại thuốc mới thực sự hiệu quả và mới lạ đã được phát triển. Đầu tiên là ethosuximide (α-ethyl-α-methylsuccinimide; PM 671), một loại thuốc có cấu trúc rất giống với phensuximide và methsuximide đã được Parke Davis giới thiệu trong những năm trước; theo nghĩa này, đây là một loại thuốc của các dòng cũ. Nó đã được cấp phép vào năm 1958 cho động kinh cơn nhỏ, và vẫn là một loại thuốc được lựa chọn hàng đầu cho đến ngày nay. Nó hoạt động bằng cách chặn kênh canxi loại T điện áp thấp, một cơ chế chỉ được xác định vào năm 1984, khoảng 16 năm sau khi được cấp phép.

Sự phát triển tiếp theo là các loại thuốc có nguồn gốc gần như hoàn toàn từ Châu Âu chứ không phải Hoa Kỳ, và không phải là các dẫn xuất hóa học của thuốc chống động kinh đã biết. Đầu tiên là carbamazepine, ban đầu được gọi là G32883, một hợp chất được phát triển trong công ty dược phẩm Geigy của Thụy Sĩ vào năm 1953. Nó có cấu trúc ba vòng, và lần đầu tiên được nghiên cứu trong chứng trầm cảm và rối loạn tâm thần, sau đó được cấp phép cho chứng đau dây thần kinh sinh ba vào năm 1962. Tác dụng chống động kinh của nó đã được nghiên cứu lâm sàng vào năm 1959 và được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1963. Thuốc được cấp phép làm thuốc chống co giật ở Anh vào năm 1965, sau đó ở châu Âu và năm 1974 ở Mỹ. Cơ chế hoạt động chính của nó, phong tỏa kênh natri, không được công nhận cho đến năm 1983 nhưng sau đó carbamazepine đã trở thành loại thuốc chống động kinh được kê đơn nhiều nhất ở châu Âu, đưa barbiturat vào vùng lề trong điều trị, và nó vẫn là tiêu chuẩn vàng cho các nghiên cứu so sánh về thuốc chống động kinh và thuốc khác để đánh bại bất kỳ hợp chất mới nào.

Natri valproate là thuốc chống động kinh tiếp theo được giới thiệu và một loại thuốc, giống như carbamazepine, đã thay đổi hoàn toàn phạm vi kê đơn. Báo cáo đầu tiên về tác dụng chống động kinh của natri valproate được công bố vào năm 1964. Điều này được phát hiện tình cờ trong một phòng thí nghiệm nhỏ ở Rennes, nơi valproate đang được sử dụng làm dung môi cho các loại thuốc thử nghiệm khác, nhưng tiềm năng của nó đã nhanh chóng được nhận ra. Vào năm 1967, nó đã được chấp thuận ở Pháp cho chứng động kinh, và sau đó trong vài năm tiếp theo ở các nước châu Âu khác (và năm 1976 ở Mỹ, mặc dù ban đầu chỉ dành cho những cơn động kinh cơn vắng/ absence seizures). Valproate và carbamazepine kể từ đó đã trở thành những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên toàn thế giới. Valproate có hiệu quả cao trong nhiều loại động kinh, và sớm được công nhận là thuốc được lựa chọn trong bệnh động kinh toàn thể vô căn, nhưng cũng là thuốc có tác dụng phụ đáng kể, đặc biệt là gây quái thai.

Một sự phát triển to lớn khác trong lĩnh vực dược phẩm động kinh của những năm 1960 là việc đưa thuốc benzodiazepine vào thực hành lâm sàng. Được cấp phép đầu tiên là chlordiazepoxide vào năm 1960 và sau đó là diazepam vào năm 1963. Trong 15 năm tiếp theo, hơn 4000 hợp chất liên quan đã được tổng hợp và sàng lọc, và đến năm 1978, 23 hợp chất khác nhau đã được cấp phép. Mặc dù trọng tâm chính của các loại thuốc này là về đặc tính giải lo âu và gây ngủ, tác dụng chống co giật của chlordiazepoxide (Librium; Ro 5-0690) được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1960 và vào năm 1962, một loạt các trường hợp động kinh được điều trị bằng chlordiazepoxide và diazepam (Valium ; Ro 5-2807) đã được trình bày. Năm 1965, Gastaut báo cáo tác dụng của clonazepam (Rivotril; Ro 05-4023) và năm 1977, nghiên cứu mù đôi đầu tiên so sánh clonazepam và ethosuximide trong trường hợp động kinh cơn vắng đã được công bố. Cơ chế hoạt động – đồng chủ vận tại thụ thể GABA – đã được phát hiện. Clobazam sau đó đã được cấp phép ở Châu Âu vào năm 1975, nhưng phải đến năm 2012 mới có phép ở Hoa Kỳ.

Trong số những khám phá nhỏ hơn của thời kỳ này là sulthiame, lần đầu tiên được ra mắt ở châu Âu vào đầu những năm 1960, nhưng chưa bao giờ được cấp phép ở Mỹ. Ngay sau khi ra mắt, sự tương tác chính của nó với phenytoin đã được công nhận và người ta công nhận rằng tác dụng của nó chỉ đơn giản là do mức độ tăng lên của phenytoin khi được sử dụng trong thương mại. Vì điều này, vào năm 1986 sulthiame đã bị rút khỏi thị trường ở Anh và sau đó là ở các nước châu Âu khác. Quyền sở hữu đã được chuyển giao cho Desitin vào năm 1993 và hiện nó đã có mặt tại một số quốc gia châu Âu. Progabide đã được cấp phép tại Pháp vào năm 1985 và đến năm 1992 được sử dụng cho hơn 2500 người, nơi nó vẫn còn tồn tại cho đến ngày nay trong phạm vi trị liệu của việc tẩy kim loại nặng bằng Gallic. Nó chưa bao giờ được cấp phép ở bất kỳ quốc gia châu Âu nào khác cũng như ở Hoa Kỳ.

Corticosteroid và đặc biệt là hormone kích thích vỏ thượng thận (ACTH) đã được đưa vào thực hành lâm sàng động kinh vào năm 1950. Năm 1958, tác dụng mạnh mẽ của những loại thuốc này đối với chứng co thắt ở trẻ sơ sinh lần đầu tiên được báo cáo, và chúng vẫn là liệu pháp đầu tay cho chỉ định này. ACTH và cortisone đã được chứng minh vào những năm 1950 cũng có giá trị trong các trường hợp không thường xuyên của các dạng động kinh trẻ em khác và trạng thái động kinh. Báo cáo đầu tiên về việc sử dụng chlormethiazole trong tình trạng động kinh là vào năm 1963 và nó đã trở thành liệu pháp hàng đầu tiêu chuẩn trong điều trị động kinh vào năm 1970 và các cơn co giật cấp tính và trạng thái động kinh.

Việc điều trị trạng thái động kinh cũng bị ảnh hưởng rất nhiều bởi sự ra đời của phenytoin tiêm tĩnh mạch, được sử dụng lần đầu tiên vào năm 1956. Paraldehyde tiêm tĩnh mạch cũng trở nên phổ biến sau báo cáo đầu tiên về việc sử dụng nó vào năm 1949, và được nhiều người ở trên ưa chuộng hơn phenytoin. Lignocaine tiêm tĩnh mạch được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1960 và urê truyền tĩnh mạch được báo cáo vào năm 1962 là có hiệu quả cao trong bệnh động kinh tình trạng nặng. Tất cả những loại thuốc này đã bị lu mờ bởi các benzodiazepine. Năm 1965, Gastaut nói về diazepam trong trạng thái động kinh, rằng:

Nổi bật về độ tin cậy và tác dụng nhanh chóng, đồng thời làm cho nó trở thành một loại thuốc hiệu quả hơn những loại thuốc khác mà chúng tôi đã sử dụng trước đây, trong số đó có: Phenobarbital dạng tiêm, Somnifene, Chloral hydrate, Eunoctal, Sodium Bromide, Rectanol, Novocain và Hemineurin… Chúng tôi chưa bao giờ thu được kết quả như vậy trong quá khứ, mặc dù chúng tôi đã sử dụng nhiều loại thuốc, bao gồm: Tridione, Pentothal, Eunoctal, Hemineurin, ACTH và aldosterone.

Sau đó, vào năm 1971, Gastaut báo cáo việc sử dụng clonazepam (Rivotril; Ro 5-4023):

“Một loại thuốc benzodiazepine mới – hoạt động mạnh hơn diazepam … chúng tôi không ngần ngại khẳng định rằng Ro 05-4023 cho đến nay là tác nhân hiệu quả nhất mà chúng tôi có hiện nay để điều trị trạng thái động kinh dưới bất kỳ hình thức hoặc nguyên nhân nào”.

Việc áp dụng các nguyên tắc dược động học vào liệu pháp điều trị động kinh là một tiến bộ lâm sàng quan trọng nhất trong những năm 1960 và 1970. Việc đo nồng độ thuốc chống động kinh chỉ bắt đầu được nghiên cứu một cách có hệ thống vào cuối những năm 1950, mặc dù công nghệ này đã có từ vài năm trước đó. Sự phát triển ban đầu này vừa được định hướng bởi phương pháp luận, vừa được kích thích bởi yêu cầu quy định về thông tin dược lý. Các nghiên cứu mở rộng về bromide, ethosuximide, phenytoin và phenobarbital đã được tiến hành ban đầu, và trong vòng một thập kỷ hoặc lâu hơn, các đặc tính dược động học lâm sàng của tất cả các thuốc chống động kinh – sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết của chúng – đã được ghi nhận khá đầy đủ. Trong những năm 1960, phép đo nồng độ thuốc trong huyết thanh đã được đưa vào thực hành lâm sàng (được gọi là theo dõi thuốc điều trị), và các phòng thí nghiệm sớm đo nồng độ thường quy. Đến đầu những năm 1980, đặc điểm của hệ thống enzym gan đã hoàn thiện phần lớn, và các yếu tố liên quan, cả môi trường và di truyền, đã được nghiên cứu chuyên sâu. Một ngành công nghiệp thực sự đã nảy sinh, liên quan đến tương tác thuốc, dẫn đầu bởi nghiên cứu về phenytoin (một loại thuốc có các tương tác phức tạp duy nhất), vào giữa những năm 1960.

Việc nhấn mạnh vào liệu pháp đơn thuốc (đơn trị liệu) là một thay đổi có ảnh hưởng trong chiến lược điều trị từ cuối những năm 1970. Nghịch lý là liệu pháp đơn trị trở nên khả thi, do sự ra đời của nhiều lựa chọn hơn các loại thuốc mới có hiệu quả, đặc biệt là carbamazepine và valproate, và cũng do việc áp dụng theo dõi thuốc điều trị để tinh chỉnh và cải thiện liều lượng cá nhân. Nhanh chóng theo sau là một sự thay đổi rõ rệt đối với các phác đồ đơn trị liệu ở bệnh nhân động kinh, và khuyến cáo gần như phổ biến rằng đơn trị liệu chống động kinh được bắt đầu ở những bệnh nhân mới. Vào cuối những năm 1980, các cơ quan quản lý đã bắt đầu yêu cầu các thử nghiệm đơn trị liệu.