Lịch sử điều trị Động kinh- bài cuối

Đây là phần cuối cùng trong loạt bài về lịch sử điều trị Động kinh. Những bài như thế này khá khó đọc, nếu người đọc chưa có kiến thức thực tế lâm sàng nhiều. Nhưng theo chiều ngược lại, nếu không đọc từ trước khi bạn có nhiều kinh nghiệm lâm sàng, bạn có thể mắc nhiều sai lầm mang tính lịch sử. Và càng đọc tác giả Simon Shorvon, tôi càng thích thú bởi các quan điểm đi thẳng vào một chủ đề khá khó khăn với nhiều học giả, đó là phê phán sự thương mại hóa quá mức, sự chi phối của thị trường đối với khoa học… điều mà chúng ta khó thấy được trong các buổi hội thảo hiện nay (do lợi ích vật chất). Trong giảng dạy các chủ đề này càng khó được nhắc tới (do tính cập nhật). Simon Shorvon còn viết về lịch sử quá trình xây dựng các khái niệm và phân loại Động kinh, cũng phê phán rất đúng đắn và mang tính xây dựng, sẽ giới thiệu tới đây. 

Thời kì 1989–2014

Tác động của y học phân tử bắt đầu được cảm nhận trong thời kỳ này, ban đầu đặc biệt liên quan đến các nghiên cứu về chức năng ức chế não với thụ thể GABA (‘sóng GABA’) và sau đó là chức năng kích thích não (‘sóng glutamate’). Từ năm 1989 đến năm 1994, năm loại thuốc chống động kinh chính đã được cấp phép ở Châu Âu và được đưa vào thực hành lâm sàng. Vigabatrin là một sản phẩm đầu tiên của ‘làn sóng GABA’. Nó là một loại thuốc được thiết kế riêng, được sản xuất để trở thành một “chất ức chế sự tự sát” của chất dẫn truyền GABA. Các thử nghiệm đầu tiên là vào năm 1983 và nó được đưa ra đầu tiên, ở Anh, vào năm 1989 và sau đó là ở Châu Âu nhưng không phải ở Mỹ. Vào năm 1997, các tác dụng phụ nghiêm trọng về thị giác lần đầu tiên được báo cáo và loại thuốc này, từng được kê đơn rộng rãi, hiện được sử dụng cho một số rất ít bệnh nhân.[hiện có được kê đơn ở Việt Nam, nhưng cũng rất hạn chế]. Ở Anh, Lamotrigine được phát triển như một loại thuốc kháng tiết và tình cờ được phát hiện có tác dụng chống động kinh. Nó đã được cấp phép ở Anh vào năm 1991 và sau đó ở Châu Âu, và vào năm 1994 ở Hoa Kỳ, và hiện là một loại thuốc đầu tay. Felbamate, một loại thuốc được phát triển bởi Phòng thí nghiệm Carter Wallace, được đưa ra thị trường Mỹ vào năm 1993. Nó không được cấp phép ở châu Âu và năm 1994 đã bị thu hồi vì nguy cơ suy gan. Kể từ đó, nó đã được giới thiệu lại để được sử dụng như một liệu pháp cuối cùng với các biện pháp phòng ngừa đặc biệt, và có một vị trí rất nhỏ trong việc kê đơn đương đại. Gabapentin được phát triển như một chất tương tự GABA để hoạt động tại thụ thể GABA như một chất chủ vận GABA. Trên thực tế, nó không có tác dụng tại thụ thể GABA và cơ chế hoạt động của nó là do liên kết với tiểu đơn vị α2δ của kênh canxi phụ thuộc điện thế ở các neuron (một thực tế được phát hiện vào khoảng hơn một thập kỷ sau khi được cấp phép). Nó được cấp phép vào năm 1994 ở Mỹ và Anh và đến năm 2003 là một trong 50 loại thuốc được kê đơn nhiều nhất ở Mỹ (doanh thu gần 2,7 tỷ đô la Mỹ vào năm 2003) phần lớn là do các chỉ định không động kinh. Nó vẫn được sử dụng như một loại thuốc thứ hai trong bệnh động kinh. Oxcarbazepine đã được cấp phép ở Đan Mạch vào năm 1990 và sau đó ở hầu hết các nước EU vào năm 1999 và ở Hoa Kỳ vào năm 2000. Hiện nay nó được sử dụng rộng rãi như một liệu pháp điều trị đầu tiên hoặc thứ hai.

Từ năm 1995 đến năm 2014, 10 loại thuốc chống động kinh khác đã được cấp phép – topiramate, tiagabine, levetiracetam, zonisamide (mặc dù đã được cấp phép trước đó ở Nhật Bản), pregablin, stiripentol, rufinamide, lacosamide, retigabine và perampanel. Trong số này, topiramate và levetiracetam được sử dụng rộng rãi như là thuốc đầu tay, retigabine và tiagabine phần lớn đã bị loại bỏ, và stiripentol và rufinamide chỉ được cấp phép cho các chỉ định thích hợp (tương ứng với Dravet và hội chứng Lennox– Gastaut). Ngoài ra, midazolam buccal đã được cấp phép cho điều trị cấp tính, mà ban đầu là midazolam hydrochloride, trong một chế phẩm được phê duyệt theo giấy phép đặc biệt ở Anh, và sau đó là midazolam maleate, trong một chế phẩm được Cơ quan Thuốc Châu Âu (EMA) phê duyệt theo chương trình PUMA (ủy quyền tiếp thị sử dụng cho trẻ em) vào tháng 9 năm 2011, để sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi; trên thực tế đây là loại thuốc chống động kinh duy nhất từng được cấp phép cho trẻ em mà không dùng cho người lớn.

Ngoài ra, đã có một loạt các loại thuốc khác đang được phát triển. Các loại thuốc được thảo luận tại hội nghị Eilat về Thuốc chống động kinh mới là hướng dẫn sơ bộ về những loại thuốc gần nhất với việc cấp phép. Các loại thuốc khác trong các thử nghiệm lâm sàng trước đó được liệt kê trong các giai đoạn khác nhau từ năm 1992 đến 2014 và khác các loại thuốc bổ sung trong quá trình phát triển lâm sàng ban đầu đưa ra. Mặc dù có số lượng lớn các loại thuốc, nhưng nhiều loại thuốc không được cấp phép mặc dù các thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện.

Rõ ràng là những phát triển khoa học quan trọng nhất trong thời kỳ này không nằm ở việc phát hiện ra những loại thuốc mới lạ này, mà nằm ở khoa học cơ bản về y học dược phẩm. Những phát triển to lớn trong khoa học phân tử trong ba thập kỷ qua nằm ngoài phạm vi của bài này, nhưng đủ để nói rằng những tiến bộ trong kiến ​​thức về cơ chế phân tử và điều hòa chức năng não- chứng động kinh là chìa khóa cho sự phát triển thuốc trong tương lai,- những tiến bộ này đảm bảo lời hứa về các loại thuốc mới, nhắm mục tiêu cụ thể vào các quá trình phân tử chưa từng biết trước đây. Đây là một triển vọng thú vị, nhưng một triển vọng vẫn chưa được thực hiện trong thực hành lâm sàng, hoặc thực sự trong hầu hết các loại thuốc hiện đang được nghiên cứu lâm sàng. Theo nghĩa này, phương pháp điều trị động kinh đang bị tụt hậu so với phương pháp điều trị trong các lĩnh vực khác như miễn dịch học và ung thư học. Một lĩnh vực lâm sàng đã gây thất vọng đặc biệt trong lĩnh vực di truyền dược lý. Lời hứa về ‘liệu pháp điều trị bằng thuốc phù hợp với từng cá nhân’ đã bị thổi phồng và thổi phồng quá mức trong 15 năm qua, nhưng đã không thành hiện thực. Có lẽ điều này không có gì đáng ngạc nhiên vì sự phức tạp của các cơ chế não, tầm quan trọng của sự trưởng thành của não và những hạn chế cố hữu của phương pháp tiếp cận, nhưng nó vẫn gây thất vọng. Chủ đề này cho đến nay cũng đã lãng phí một lượng lớn tiền bạc và thời gian, và liệu có nhiều xoay chuyển hơn nữa trong tương lai hay không vẫn còn được xem xét. Hiện tại, kết quả thực tế duy nhất, trong phòng khám động kinh thông thường, là khả năng xác định những bệnh nhân có nguy cơ gia tăng phản ứng Stevens-Johnson (dù sao cũng là một nguy cơ rất nhỏ), trong một số quần thể nhất định mặc dù có các cơ sở di truyền khác nhau cho các quần thể (đây là một cơ chế miễn dịch học; cơ chế động kinh não vẫn chưa được chạm đến theo bất kỳ ý nghĩa thực tế nào bởi di truyền học dược lý). Phát hiện này dẫn đến phản ứng quá mức của Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), và hậu quả chính của nó trong thực tế là hạn chế việc kê toa carbamazepine, gây bất lợi cho hầu hết bệnh nhân và tăng chi phí, mà chỉ thu được rất ít lợi ích.

Một trong những hiện tượng nổi bật của những năm sau chiến tranh thế giới thứ 2, và đặc biệt là trong 50 năm qua, là sự gia tăng về quy mô, lợi nhuận và sức mạnh của ngành dược phẩm. Do lợi nhuận của bộ phận dược phẩm, phần lớn việc phát hiện thuốc chuyển từ môi trường đại học sang các phòng thí nghiệm nội bộ của các công ty, và việc phát triển dược phẩm đã trở thành một doanh nghiệp thương mại được giữ bí mật chặt chẽ để bảo vệ lợi ích thương mại. Đặc biệt kể từ giữa những năm 1980, giá trị của thị trường thuốc chống động kinh đã tăng lên đáng kể và tổng doanh số bán thuốc chống động kinh ở Hoa Kỳ, chẳng hạn, đã tăng từ 400 triệu đô la năm 1990 lên 3 tỷ đô la năm 2000. Điều này một phần là do tăng số người được điều trị (vì những lý do không hoàn toàn rõ ràng), chi phí thuốc men và việc sử dụng thuốc trong các chỉ định không động kinh cũng tăng lên đáng kể. Mặc dù vậy, không có loại thuốc chống động kinh nào đắt tiền hơn, mới hơn, được chứng minh là có hiệu quả rõ rệt hơn trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so với các loại thuốc cũ hơn, và nhìn chung cũng không có sự thay đổi mô hình nào trong hồ sơ tác dụng phụ, mặc dù hầu hết (nhưng không phải tất cả) các loại thuốc mới hơn có một số lợi thế về dược động học.

Môi trường pháp lý đã phát triển mạnh mẽ với sức mạnh của ngành công nghiệp dược phẩm. Ví dụ, ở Hoa Kỳ, đạo luật lớn đầu tiên là Đạo luật Thực phẩm và Thuốc Nguyên chất Liên bang, được ban hành vào năm 1906. Đạo luật này yêu cầu ghi nhãn chính xác và để đáp ứng mối lo ngại của công chúng về việc ghi nhãn sai và pha trộn quá nhiều thực phẩm, nhưng điều này có rất ít tác dụng thực tế trong lĩnh vực thuốc chống động kinh. Sự phát triển quan trọng tiếp theo là Đạo luật Thực phẩm, Dược phẩm và Mỹ phẩm năm 1938, được đưa ra để đáp lại sự tức giận của công chúng về cái chết của hơn 100 người do ‘elixir of sulfanilamide’. Đây là bằng chứng yêu cầu về sự an toàn phải được đệ trình cho FDA trước khi đưa ra thị trường. Nhiều loại thuốc mới được cấp phép sau khi phát hiện ra phenytoin, sau đó được chứng minh là khá độc, và có vẻ như, ít nhất là trong lĩnh vực thuốc chống động kinh, đạo luật này giống như ‘chó có ít răng’. Sau đó, vào năm 1962, Đạo luật sửa đổi về thuốc, Bản sửa đổi Kefauver – Harris, được ký thành luật, để đối phó với thảm kịch thalidomide ở châu Âu. Điều này đã thay đổi hoàn toàn môi trường pháp lý. Lần đầu tiên, bằng chứng về ‘Cần có hiệu quả cũng như tính an toàn’ được yêu cầu, và một chương trình hồi cứu đánh giá các loại thuốc được giới thiệu từ năm 1938 đến năm 1962 đã được thực hiện. Đạo luật cũng yêu cầu tiết lộ thông tin chính xác về tác dụng phụ và hiệu quả trong quảng cáo thuốc, đồng thời đặt ra cho FDA nghĩa vụ thiết lập các hướng dẫn để kiểm tra tất cả các loại thuốc, bao gồm cả thuốc chống động kinh. Một hệ thống cấp phép mới đã được đưa ra theo đó FDA yêu cầu mỗi công ty phải đạt được tiêu chuẩn trước khi được cấp phép sử dụng thuốc ở người. Đó là, hoàn thành thông tin về hóa chất và quy trình sản xuất, sàng lọc tiền lâm sàng và nghiên cứu trên động vật, bao gồm độc tính, khả năng gây quái thai và an toàn, phải được trình bày để được cấp phép. Thử nghiệm lâm sàng được chia thành ba giai đoạn và chỉ sau khi hoàn thành loạt nghiên cứu này, một loại thuốc mới có thể được cấp phép. Những quy định mới này chắc chắn đã bảo vệ công chúng khỏi các hợp chất nguy hiểm, nhưng cũng có những hậu quả tiêu cực ngay lập tức. Chi phí phát triển các loại thuốc chống động kinh đã tăng lên rất nhiều do sự gia tăng lớn về số lượng động vật và các thủ tục cần thiết trong xét nghiệm tiền lâm sàng, cũng như mức độ phức tạp và phạm vi của xét nghiệm này. Các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng lớn cũng được yêu cầu, và hiệu quả tức thì là số lượng thuốc được phát triển giảm nhanh chóng.

Carbamazepine, valproate và một số loại thuốc benzodiazepine đã được cấp phép ở Châu Âu trong nhiều năm trước khi được cấp phép tại Hoa Kỳ và bệnh nhân ở Hoa Kỳ do đó bị thiệt thòi. Cộng đồng động kinh Hoa Kỳ trở nên rất quan tâm và vào năm 1972, NINDS Hoa Kỳ đã thành lập Ủy ban Chuyên gia nghiên cứu về Thuốc chống co giật cùng với ILAE và FDA, đã xây dựng một quy trình vào năm 1973 để thiết kế, lựa chọn bệnh nhân và các quy trình cho các thử nghiệm thuốc mới, trở thành khuôn khổ cho sự phát triển thuốc cho đến ngày nay.

Vào năm 1980, FDA đã thắt chặt hơn nữa phương pháp thử nghiệm lâm sàng và đưa các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trở thành điều kiện tiên quyết cần thiết của việc cấp phép. Họ cũng đưa ra quyết định quan trọng rằng các loại thuốc mới phải thể hiện tính ưu việt so với hợp chất so sánh hơn là tương đương, và vì vậy hầu như tất cả các nghiên cứu đều so sánh loại thuốc mới với giả dược chứ không phải là một liệu pháp thông thường. Quyết định này dẫn đến việc thiếu các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên có tính đối đầu một cách đáng tiếc và mô hình nghiên cứu hiện có với số lượng nhỏ bệnh nhân trong một thiết kế chéo được thay thế bắt buộc vào đầu những năm 1990 do yêu cầu thực hiện nhóm song song, nghiên cứu trên số lượng ngày càng lớn bệnh nhân. Trong những thập kỷ qua, các luật đã được giải thích với mức độ nghiêm ngặt ngày càng tăng, và mức độ cao hơn của bằng chứng về hiệu quả và ít độc tính được yêu cầu so với 20 năm trước đây. Trong thập kỷ qua, một lớp quan liêu khác đã được thêm vào ở nhiều quốc gia, là hệ thống đánh giá hiệu quả chi phí của liệu pháp. Liệu, trong bối cảnh của tất cả những rào cản quy định mới này, sự cân bằng giữa bảo vệ công chúng và kích thích các liệu pháp mới có phù hợp hay không là vấn đề cần quan tâm nhưng có ý kiến ​​mạnh mẽ rằng sự phát triển của AED hiện đang bị cản trở bởi quy định quá mức.

Mặc dù khảo sát này tập trung vào điều trị bằng thuốc, nhưng cần lưu ý ngắn gọn về các phương pháp tiếp cận không dùng thuốc trong giai đoạn này. Trong 30 năm qua, liệu pháp phẫu thuật đã được quan tâm rất nhiều. Điều này đã được thúc đẩy bởi sự ra đời của CT và đặc biệt là MRI, cung cấp một phương pháp xác định các khiếm khuyết cấu trúc như mục tiêu của phẫu thuật tương ứng. Sự gia tăng độ nhạy của MRI đã chứng tỏ các tổn thương như xơ cứng hồi hải mã, dị dạng mạch máu nhỏ và các rối loạn phát triển mà trước đây không thể hình dung trực tiếp. Các phương thức cận lâm sàng khác cũng đã giúp cải thiện việc lựa chọn phẫu thuật. Kỹ thuật phẫu thuật cũng đã được cải thiện trong 50 năm qua, với việc gây mê và chăm sóc hậu phẫu tốt hơn, tỷ lệ mắc bệnh do phẫu thuật đã giảm xuống. Công nghệ phẫu thuật đã được cải thiện, và liên quan đến phẫu thuật động kinh, hai phát triển quan trọng nhất là sự ra đời của kính hiển vi phẫu thuật, vào năm 1967, cho phép phát triển các kỹ thuật vi phẫu và gần đây là các phương pháp lập thể vi tính được cải tiến.

Tuy nhiên, cơ sở lý thuyết của phẫu thuật không hề thay đổi. Cơ sở cơ bản của hầu hết các cuộc phẫu thuật là ‘cắt bỏ mô động kinh trong chứng động kinh khu trú’ với hy vọng rằng điều này sẽ ngăn chặn các cơn động kinh mà không để lại khiếm khuyết não lớn. Đây chính xác là cơ sở của phẫu thuật đã được Horsley và những người khác giải thích vào những năm 1880. Thật vậy, các loại phẫu thuật cũng không thay đổi cơ bản trong 50 năm qua (ví dụ như cắt bỏ thùy thái dương, cắt bỏ tổn thương, cắt bỏ phù hợp, cắt bán cầu, phẫu thuật sọ não tỉnh táo…). Các phương pháp tiếp cận không cắt bỏ (ví dụ như kích thích vỏ não, cắt các đường thần kinh…) cũng có một lịch sử lâu dài kéo dài từ đầu thế kỷ XX, và mặc dù công nghệ đã thay đổi. Tuy nhiên, trong khoảng 10 năm trở lại đây, trọng tâm chính của nghiên cứu phẫu thuật là về kích thích, cả xâm lấn và bên ngoài. Liệu pháp đầu tiên nhận được sự chấp nhận rộng rãi là kích thích dây thần kinh phế vị, trên cơ sở các thử nghiệm đã bị chỉ trích theo nhiều cách khác nhau, và chắc chắn kinh nghiệm lâm sàng thường quy về kích thích dây thần kinh phế vị kém khả quan hơn so với các thử nghiệm đã chỉ ra. Gần đây hơn, hàng loạt công nghệ kích thích xâm lấn đã được nghiên cứu; được chia thành ‘kích thích theo lịch trình’ (ví dụ: kích thích hai bên của đồi thị trước và kích thích hồi hải mã) và ‘kích thích đáp ứng’ (ví dụ: trong động kinh khu trú vỏ não hoặc hồi hải mã). Các phương pháp kích thích không xâm lấn bên ngoài thông qua dây thần kinh sinh ba, và kích thích từ xuyên sọ, cũng đã được khám phá. Trong những lĩnh vực này, có thể thực hiện các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên (duy nhất trong phẫu thuật động kinh) và một số hệ thống đã được cấp phép bởi EMA và FDA. Tuy nhiên, cần phải thừa nhận rằng, kết quả của kích thích nói chung trong việc kiểm soát chứng động kinh còn rất khiêm tốn.

Phần lớn sự nhấn mạnh hiện tại của phẫu thuật được thúc đẩy bởi các yếu tố kinh tế trong các hệ thống y tế định hướng thị trường, nơi hoạt động phẫu thuật mang lại phần thưởng lớn bằng tiền, thay vì các yếu tố lâm sàng. Thực tế hiện nay là mặc dù phẫu thuật động kinh là một chủ đề thời thượng và được quảng bá nhiều, nhưng nó vẫn là một phương pháp điều trị ngoài lề, không phù hợp với đại đa số bệnh nhân và thường có kết quả không tối ưu.

Các phương pháp tiếp cận điều trị không dùng thuốc, không phẫu thuật (ví dụ như lối sống, dinh dưỡng, các yếu tố tâm lý xã hội, v.v.) hầu như bị bỏ qua trong y học chính thống trong những năm sau chiến tranh, vì các công nghệ của y học hiện đại và phẫu thuật và của khoa học dược phẩm đã thống trị tư tưởng. Đây có lẽ là sự thay đổi lớn nhất trong vòng 100 năm qua.

Với việc điều trị bằng thuốc được phổ biến trong giai đoạn 1996–2014, có thể thấy, một sự phát triển rất rõ ràng trong 50 năm qua là sự thu hẹp các lựa chọn điều trị trong chuyên môn, chỉ thực hành những loại thuốc đã được đánh giá trong các thử nghiệm mù đôi và ngẫu nhiên và đã cho thấy ưu thế hơn so với giả dược (tức là có tác dụng sinh học). Bệnh nhân thường không hài lòng với điều này, và các loại thuốc thay thế và bổ sung được tìm kiếm rộng rãi, cũng như các phương pháp tiếp cận vật lý không dùng thuốc khác. Hơn nữa, y học chính thống đã loại bỏ sự tập trung của mình khỏi việc xem xét chế độ ăn uống, vệ sinh và chế độ sinh hoạt, vốn là một phần của liệu pháp thông thường, và là một phần quan trọng của tư vấn y tế ít nhất là cho đến thời kỳ Chiến tranh thế giới thứ hai. Thật thú vị khi suy đoán về mức độ mà phương pháp tiếp cận dựa trên bằng chứng ngày nay đã cải thiện kết quả chung (có rất ít nghiên cứu khái quát về điều này) hoặc làm giảm bớt đau khổ. Không nghi ngờ gì nữa, liệu pháp đã được cải thiện, nhưng sự tập trung vào thuốc và phẫu thuật, ở mức độ đáng kể được thúc đẩy về mặt thương mại, đã có xu hướng giao thức hóa thuốc và khử nhân tính hóa liệu pháp. Những gì đã đạt được, mặt khác, có thể đã bị mất đi, và tôi nghi ngờ bức tranh phức tạp hơn người ta thường tin.