Bài này đưa một góc nhìn về quá trình xem xét các mô hình dược lý của các hành vi- một hiện tượng học của tâm lý học. Bài trích từ cuốn Dược lý tâm thần kinh xuất bản năm 2008 của Leslie L. Iversen, Susan D. Iversen, Floyd E. Bloom, và Robert H. Roth.
Sự khám phá và phát triển các loại thuốc hiệu quả để điều trị nhiều loại rối loạn tâm thần kinh là một trong những thành tựu y học vĩ đại trong 50 năm qua. Những câu chuyện thành công lớn của thuốc chống trầm cảm, thuốc giải lo âu và thuốc chống loạn thần đều được phát triển trên các mô hình động vật hạn chế, với sự tham gia của nhiều bác sĩ lâm sàng thông minh, sâu sắc. Kể từ đó, nghiên cứu về bệnh lý tâm thần kinh đã mang lại cho chúng ta sự hiểu biết sâu rộng hơn về cơ chế của thuốc và gợi ý cho chúng ta những tiến bộ trong tương lai.
Chương này tóm tắt sơ lược về các quá trình phức tạp dẫn đến từ việc phát hiện ra một loại thuốc mới có tiềm năng cho hệ thần kinh trung ương (CNS) đến đăng ký và tung ra thị trường. Sáu giai đoạn chính của hoạt động nghiên cứu và phát triển liên quan có thể được tóm tắt như sau:
Khám phá thuốc- tiền lâm sàng -pha I -pha II- pha III -đăng ký
NGHIÊN CỨU CHẾ THUỐC MỚI
Mục đích là khám phá một loại thuốc mới có tiềm năng trên thần kinh trung ương, có hiệu quả trên các mô hình động vật mà được cho là có khả năng dự đoán khả năng lâm sàng nhưng không nhất thiết phải mang tính tổng hợp lại sinh lý bệnh của tình trạng con người. Tính an toàn và hiệu lực của thuốc trên động vật và người được xác định trong các giai đoạn sau. Việc khám phá ra các loại thuốc trên thần kinh trung ương có cơ chế phân tử thực sự mới về hiệu quả điều trị là rất khó và sẽ vẫn như vậy cho đến khi có được cái nhìn sâu sắc hơn về cơ chế sinh lý bệnh. Nhiều công ty đã lựa chọn chiến lược an toàn hơn “tôi cũng vậy”, tạo ra các loại thuốc bắt chước gần giống cơ chế hoạt động của các loại thuốc hiện có. Những hợp chất như vậy có thể mang lại những cải thiện thực sự trong các yếu tố thứ cấp như thời gian tác dụng, cải thiện khả năng hấp thụ qua đường uống hoặc giảm tác dụng phụ không mong muốn, nhưng chúng không phải là bước nhảy vọt về mặt chất lượng.
Hiện tại, người ta đặt hy vọng lớn vào việc làm sáng tỏ các yếu tố nguy cơ di truyền khiến con người mắc bệnh thần kinh hoặc tâm thần bằng cách sử dụng chip gen mạnh và công nghệ DNA khác để so sánh các nhóm bị ảnh hưởng và không bị ảnh hưởng về cả dạng haplotype và kiểu biểu hiện gen. Chiến lược này có thể được bổ sung bằng cách sử dụng proteomics [Proteomics là lĩnh vực liên ngành dựa trên cơ sở nghiên cứu và phát triển Dự án bản đồ gen người. Proteomics là môn khoa học nghiên cứu protein trên quy mô lớn, cụ thể là cấu trúc và chức năng của nó], tìm kiếm những thay đổi trong các mô hình biểu hiện protein phức tạp liên quan đến tình trạng bệnh. Tuy nhiên, mặc dù tiến bộ nhanh chóng đang được thực hiện trong việc xác định nhiều gen có thể đại diện cho các yếu tố nguy cơ gây bệnh, sẽ còn rất lâu nữa ý nghĩa sinh học của những liên kết này mới được hiểu đầy đủ và kiến thức được chuyển hóa thành các loại thuốc mới. Có lẽ ví dụ tốt nhất về sự thành công của phương pháp di truyền cho đến nay là việc tìm hiểu cơ sở phân tử của bệnh Alzheimer. Trong bệnh Alzheimer, một trong những dấu hiệu nhận biết của bệnh lý khi khám nghiệm tử thi là các “mảng” bao gồm các mảnh của một loại protein không rõ chức năng, được đặt tên là b-amyloid. Trong một số trường hợp hiếm hoi của bệnh Alzheimer gia đình, các đột biến trong protein tiền thân amyloid được cho là dẫn đến các đoạn protein bất thường, giải phóng các đoạn có khả năng gây độc thần kinh mà có thể tập hợp lại thành mảng. Kiến thức này đã giúp làm sáng tỏ bệnh lý học phân tử, từ đó dẫn đến việc xác định nhiều mục tiêu (ví dụ: các enzym có thể phân cắt protein tiền thân amyloid) để phát hiện ra loại thuốc mới, hiện đang là chủ đề của các nỗ lực nghiên cứu và phát triển tích cực.
Các kỹ thuật di truyền phân tử cũng có thể được sử dụng để tạo ra các dòng động vật thí nghiệm mới (hiện nay hầu như luôn là chuột). Chúng có thể đại diện cho các chủng “loại trực tiếp” trong đó người ta có thể quan sát thấy hiệu quả của việc loại bỏ một thuốc chính thì hiện ra tác động trên mục tiêu và có thể cố gắng sửa chữa bất kỳ sai sót kết quả nào bằng cách điều trị bằng thuốc thử nghiệm.
Ngoài ra, có thể tạo ra các chủng chuột biểu hiện đột biến ở người để xác định là gây ra bệnh. Một ví dụ điển hình nữa là từ nghiên cứu về bệnh Alzheimer, trong đó một số biến thể của “chuột Alzheimer” đã được phát triển, biểu hiện các đột biến ở người trong gen protein tiền amyloid cùng với những thay đổi trong biểu hiện của protein tau hoặc các yếu tố khác được biết là có liên quan đến bệnh. Những động vật như vậy gần giống như một “mô hình động vật” về căn bệnh ở người, và chúng đã chứng minh được giá trị của nghiên cứu về căn bệnh này. Các phương pháp tương tự đang được sử dụng đối với ba bệnh thoái hóa thần kinh khác: Parkinson, Huntington, và Lou Gehrig. Các phương pháp mới cho phép loại bỏ có chọn lọc các gen cụ thể trong các cơ quan cụ thể, chẳng hạn như trong não hoặc thậm chí trong các vùng não cụ thể. Việc ức chế nhanh chóng sự biểu hiện gen cũng có thể đạt được bằng cách sử dụng các phương pháp RNA hoặc iRNA gắn bổ sung.
Sau khi xác định được mục tiêu phân tử giả định, việc sàng lọc số lượng lớn các chất hóa học có thể được bắt đầu để phát hiện ra các hợp chất có tiềm năng. Mục tiêu phân tử trong thần kinh trung ương thường là chất dẫn truyền thần kinh hoặc thụ thể neuropeptide, một enzyme, hoặc một kênh ion hoặc thành phần màng tế bào khác. Việc sàng lọc có nhiều hình thức khác nhau; ví dụ, nó có thể theo dõi sự liên kết của các hợp chất với mục tiêu thông qua sự dịch chuyển của các chất đánh dấu được gắn nhãn phóng xạ hoặc huỳnh quang, hoạt động của các enzym hoặc các tín hiệu điện được tạo ra khi chiếm giữ mục tiêu bởi một phối tử thích hợp. Các phương pháp sàng lọc thông lượng cao, sử dụng robot trong phòng thí nghiệm, có thể cho phép sàng lọc số lượng rất lớn hóa chất — khoảng 1 triệu trở lên không phải là hiếm. Số lượng lớn hóa chất này được tạo ra bởi hóa học tổ hợp, một phương pháp tự động tổng hợp nhiều loại biến thể trên một giàn hóa chất cụ thể, một lần nữa sử dụng kỹ thuật robot. Hầu hết các công ty dược phẩm đều có “thư viện hóa học” riêng chứa hàng triệu hợp chất. Những thư viện như vậy được thiết kế để chỉ chứa các phân tử “giống thuốc”, sử dụng cái gọi là “quy tắc Lipinski”, được đặt theo tên của nhà hóa học, người đã phân tích các đặc điểm phân tử chung của hàng nghìn loại thuốc trên thị trường. Các quy tắc này hạn chế trọng lượng phân tử, phản ứng hóa học và tính ưa béo.
Sau khi một chất hóa học đầy hứa hẹn đã được xác định, nó có thể được tái tạo lại bằng cách bổ sung thêm các biến đổi hóa học trong quá trình “tối ưu hóa”, có thể tạo ra các hợp chất có độ chính xác cao hơn cho mục tiêu, độ chọn lọc cao hơn, khả năng hòa tan trong nước được cải thiện, thời gian tác dụng kéo dài, hoặc đặc tính hấp thụ qua đường uống tốt hơn — các yếu tố quan trọng vì hầu hết các loại thuốc đều được đưa qua đường uống. Sau khi quá trình này hoàn tất, loại thuốc mới tiềm năng sẽ đi vào một loạt các đánh giá tiền lâm sàng khác trước khi thử nghiệm trên người.
SỰ PHÁT TRIỂN TIỀN LÂM SÀNG
Tổng quan
Có rất nhiều câu hỏi cần được trả lời trước khi ứng cử viên thuốc có thể được coi là có khả năng an toàn và hiệu quả cho đối tượng bệnh nhân dự định. Người ta tập trung vào việc thử nghiệm các hợp chất mới trong các mô hình hành vi của động vật vì điều này tạo thành một phần quan trọng và duy nhất trong việc đánh giá các loại thuốc thần kinh trung ương mới, trong khi các phần thử nghiệm khác trong quá trình phát triển tiền lâm sàng là phổ biến đối với nhiều loại dược phẩm nói chung.
Tính ổn định hóa học là cần thiết để đảm bảo thời hạn sử dụng đầy đủ của sản phẩm, đồng thời cũng cần thiết lập tính ổn định chuyển hóa và sinh khả dụng, sau đó là sử dụng thuốc cho động vật theo nhiều đường khác nhau và đo nồng độ thuốc trong huyết tương. Đặc điểm dược động học của thuốc được phát triển theo cách này sẽ giúp xác định xem hợp chất có tồn tại đủ thời gian trong cơ thể hay không và xác định các chất chuyển hóa chính và liệu chúng có bất kỳ tác dụng dược lý nào của riêng chúng hay không. Để sử dụng trong điều trị rối loạn thần kinh trung ương mãn tính, các loại thuốc chỉ cần tiêm một lần mỗi ngày được ưu tiên rõ ràng. Đối với thuốc điều trị thần kinh trung ương, một yêu cầu bổ sung là chúng phải có khả năng xuyên qua hàng rào máu não để đi vào thần kinh trung ương. Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá điều này ở động vật, nhưng ban đầu, một phép đo đơn giản về nồng độ thuốc trong não so với huyết tương sẽ mang lại nhiều thông tin. Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng các phương pháp hình ảnh để thiết lập khả năng của thuốc thử nghiệm được sử dụng để dịch chuyển một phối tử được gắn nhãn phóng xạ khỏi các vị trí liên kết cụ thể trong não cung cấp một cách trực tiếp để thiết lập sự thâm nhập vào thần kinh trung ương.
Việc thiết lập tính an toàn của thuốc trên động vật là yêu cầu của các cơ quan quản lý trước khi cho phép thử nghiệm một loại thuốc mới trên người. Đánh giá an toàn như vậy có một số hình thức khác nhau. An toàn chung được thiết lập bằng cách điều trị hai loài động vật có vú riêng biệt với liều lượng lên đến liều tối đa được dung nạp an toàn mỗi ngày trong vòng 6 đến 12 tháng. Các thông số sinh hóa và huyết học được theo dõi trong các mẫu máu thường xuyên, và vào cuối giai đoạn thử nghiệm, động vật được tiêu hủy và từng cơ quan được kiểm tra mô học để xác định xem có tổn thương nào xảy ra hay không. Các xét nghiệm in vitro và in vivo khác sẽ tìm kiếm độc tính gen, đánh giá khả năng thuốc gây ra đứt gãy hoặc hư hỏng DNA nhiễm sắc thể. Các thử nghiệm khác ở cả động vật đực và cái sẽ tìm kiếm độc tính sinh sản, những thay đổi trong khả năng sinh sản hoặc những tổn thương tiềm ẩn đối với bào thai.
Bất kỳ loại thuốc nào dành cho người để dùng lâu dài cũng sẽ được yêu cầu trải qua thử nghiệm khả năng gây ung thư, bao gồm việc sử dụng liều cao thuốc cho hai loài động vật có vú mỗi ngày trong 2 năm và sau đó kiểm tra tác động lên khối u hoặc các dấu hiệu ác tính khác.
Các thử nghiệm dược lý in vivo cũng sẽ xác định liệu thuốc ứng cử viên có bất kỳ tác dụng không mong muốn hoặc nguy hiểm nào đối với các chức năng ngoại vi, bao gồm hệ thống tim mạch, thận, tiêu hóa và đường hô hấp hay không. Trọng tâm trong những năm gần đây là loại bỏ các tác động lên sự dẫn truyền xung động trong tim, nơi một số loại thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT, có khả năng làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim nguy hiểm.
Vai trò của kiểm tra hành vi trong đánh giá tiền lâm sàng
Khi mới thành lập, dược lý học hành vi là một ngành phụ của dược lý học, nổi lên khi một loại dược phẩm đầu tiên được sử dụng rộng rãi để điều trị các rối loạn tâm thần, đã trở nên phổ biến vào những năm 1950. Vì rất ít người biết về các đặc tính thần kinh của các loại thuốc này trước cuộc cách mạng catecholamine, các nghiên cứu hành vi đã đưa ra một cách thực nghiệm để mô tả và phân biệt các nhóm thuốc chính. Trong nhiều thập kỷ, một số lượng hạn chế các mô hình hành vi ở loài gặm nhấm đã cung cấp phương tiện xác định các loại thuốc mới để điều trị các rối loạn tâm thần. Những mô hình này vẫn hữu ích cho đến ngày nay, nhưng ngày càng có nhiều thách thức là phải hiểu các quá trình tâm sinh học bị thay đổi trong các bệnh tâm thần của con người và tạo ra các mô hình động vật, trong đó đặt ra các yêu cầu cụ thể về các khía cạnh của chức năng não mà được coi là rối loạn chức năng trong chứng rối loạn đó. Trong những ngày đầu của ngành dược học tâm thần, thuật ngữ mô hình động vật thường biểu thị nỗ lực tái tạo chứng rối loạn tâm thần ở động vật thí nghiệm. Ở một khía cạnh khác, một mục tiêu khiêm tốn hơn sẽ là phản ứng hành vi có khả năng đánh giá hiệu lực của các loại thuốc hiện có và phát hiện các hợp chất tương tự. Điều này đã được gọi là đẳng cấu dược lý học. Mặc dù có giá trị, phương pháp này không phù hợp để phát hiện các loại thuốc có cơ chế hoạt động mới. Theo định nghĩa chặt chẽ, một mô hình là một sự chuẩn bị thử nghiệm được phát triển để nghiên cứu một điều kiện cụ thể ở cùng một loài hoặc các loài khác nhau và liên quan đến cả một biến độc lập (tức là gây ra thao tác) và một biến phụ thuộc (tức là (các) thước đo được sử dụng để đánh giá tác dụng của các thao tác). Các giả thuyết về căn nguyên của rối loạn thông báo lý tưởng cho việc lựa chọn thao tác, và việc lựa chọn (các) biện pháp thường dựa trên những bất thường về hành vi được coi là đặc điểm cốt lõi của rối loạn tâm thần kinh đang được mô hình hóa. Sự đa dạng của các thao tác đã được chứng minh là các mô hình dược lý đặc biệt hữu ích được minh họa rõ nhất liên quan đến thuốc chống loạn thần. Các kích thích gây ức chế và kích thích gây căng thẳng được sử dụng đặc biệt liên quan đến thuốc giải lo âu và thuốc chống trầm cảm. Các mô hình phát triển, bao gồm các tổn thương ban đầu hoặc cách ly xã hội, và các thao tác di truyền cũng đang ngày càng chiếm một vị trí quan trọng trong các hành vi.
Thách thức không kém là lựa chọn các biện pháp. Xác định các cấu trúc tâm lý được cho là bị ảnh hưởng trong tình trạng này sẽ là cách lý tưởng để lựa chọn các biện pháp. Một số ví dụ bao gồm sự suy giảm khả năng ức chế trước xung động trong bệnh tâm thần phân liệt, sự ức chế phản ứng liên quan đến tình trạng lo lắng và bất động khi đối mặt với căng thẳng không thể tránh khỏi ở trạng thái trầm cảm. Tuy nhiên, nhiều thao tác trong việc sử dụng rộng rãi dẫn đến những thay đổi sâu sắc trong các hành vi vận động có vẻ ít liên quan đến kiểu hình lâm sàng.
Lĩnh vực ngày càng quan trọng của khoa học thần kinh nhận thức là xác định các mạch thần kinh làm trung gian cho các khối xây dựng của những hành vi phức tạp này. Một số, nhưng không phải tất cả, trong số này có thể được mô phỏng theo động vật. Do đó, tâm thần học ngày càng chuyển sang nghiên cứu những người tình nguyện bình thường, trong đó việc đo lường phản ứng hành vi có thể được kết hợp với hình ảnh não không xâm lấn. Nghiên cứu này cung cấp thông tin về việc giải thích các rối loạn hành vi liên quan đến chất dẫn truyền thần kinh, mạch thần kinh và các gen quan trọng để duy trì chúng. Khi các mô hình hành vi của con người trở nên sẵn có, quá trình phát hiện ra thuốc mới đã được chuyển đổi. Trong khi trước đây, các loại thuốc mới được đánh giá trên bệnh nhân tâm thần trong các thử nghiệm lâm sàng chứng minh tính thực tiễn của ý tưởng, ngày càng được chuyển đánh giá ở những đối tượng bình thường, bằng cách sử dụng các tác vụ đặc biệt liên quan đến chứng rối loạn tâm thần mà thuốc nhắm tới. Các loại thuốc mới đầy hứa hẹn sau đó có thể nhanh chóng được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân tâm thần hoặc thần kinh. Tuy nhiên, đây là những nghiên cứu phức tạp và tốn kém, và toàn bộ các đánh giá tiền lâm sàng cần thiết cho các loại thuốc mới vẫn cần và sẽ tiếp tục yêu cầu sử dụng các thử nghiệm trên động vật. Kịch bản lý tưởng là có một loại thuốc được đánh giá trên các nhiệm vụ tương đương, đã được xác nhận để có thể sử dụng cho động vật, người tình nguyện bình thường và bệnh nhân. Một ví dụ điển hình tuyệt vời của phương pháp này là việc sử dụng công cụ tự động kiểm tra tâm lý thần kinh Cambridge (CANTAB) và các động vật tương đồng của nó để mô tả và phân biệt rối loạn chức năng nhận thức trong bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer (, và gần đây là rối loạn tâm thần khác. Công cụ nhắm vào một loạt các chức năng nhận thức cao hơn, đặc biệt là trí nhớ thị giác, trí nhớ làm việc và lập kế hoạch, sự chú ý, khả năng nhận thức, kiểm soát phản ứng, chấp nhận rủi ro và ra quyết định. Một số thử nghiệm đã được điều chỉnh để sử dụng cho sóc và khỉ rhesus bằng công nghệ touchscreen, và các nhiệm vụ tương đương phù hợp với hoạt động ở loài gặm nhấm cũng đã được phát triển bởi nhóm CANTAB.
Liên quan đến sàng lọc tiền lâm sàng, mô hình động vật và con người về bệnh tâm thần luôn phải đối mặt với vấn đề về hiệu lực dược lý. Phản ứng tại phòng thí nghiệm có phản ánh phản ứng của thuốc lâm sàng không? Nếu đúng như vậy, mô hình được cho là có giá trị dự đoán hoặc thực nghiệm và sẽ đáp ứng đầy đủ các tiêu chí sau theo Carlton: (1) Cùng một loạt thuốc tạo ra các phản ứng lâm sàng và thử nghiệm; (2) hiệu lực của các loại thuốc khác nhau phải phù hợp với đáp ứng lâm sàng và thực nghiệm; (3) thời gian khởi phát và mức độ dung nạp thuốc phải giống nhau ở cả hai phản ứng; và (4) các phản ứng lâm sàng và thực nghiệm phải được đối kháng hoặc tăng cường bởi các hợp chất tương tự. Tuy nhiên, sau khi tiêu chí đầu tiên được đáp ứng, một mô hình vẫn phải đối mặt với thách thức hơn nữa là phân biệt hiệu quả lâm sàng mong muốn với tác dụng phụ không mong muốn. Thuốc có nhiều tác dụng và sự kết hợp khác nhau của những tác dụng này. Carlton đề xuất các loại thuốc sau: Thuốc loại 1 vừa làm giảm các triệu chứng lâm sàng vừa có tác dụng thứ cấp không mong muốn, thuốc loại 2 chỉ có tác dụng thứ cấp và thuốc loại 3 không có tác dụng gì (tức là chúng trơ về mặt lâm sàng). Mô hình phòng thí nghiệm lý tưởng đáp ứng với thuốc loại 1 chứ không phải các loại thuốc khác. Một số loại thuốc có thể bắt chước các tác dụng phụ của các loại thuốc có hiệu quả về mặt lâm sàng mà bản thân họ không cảm nhận được. Điều này có nghĩa là đặc tính giảm triệu chứng của một số loại thuốc không thể được quy cho những tác dụng thứ cấp này; nếu không, tất cả các loại thuốc có tác dụng thứ cấp sẽ được xem xét hiệu quả. Thuốc chống trầm cảm là ví dụ tuyệt vời của thuốc loại 1, có tác dụng kháng cholinergic thứ cấp tương tự như atropine hoặc scopolamine. Hoạt động chống trầm cảm có thể được quy cho tác dụng thứ cấp này, nhưng nếu vậy, atropine và scopolamine phải là những thuốc chống trầm cảm hiệu quả về mặt lâm sàng, nhưng chúng không phải là thuốc chống trầm cảm. Do đó, thuốc kháng cholinergic là thuốc loại 2 không làm giảm các triệu chứng của bệnh trầm cảm và không cho thấy phản ứng tích cực trong các mô hình phòng thí nghiệm đã được xác nhận đối với thuốc chống trầm cảm.
Tiêu chí thứ hai đối với mô hình phòng thí nghiệm là nó phải phát hiện hiệu lực của các loại thuốc khác nhau theo cách có liên quan trực tiếp đến hiệu lực lâm sàng của cùng một loại thuốc (nghĩa là hiệu lực trong phòng thí nghiệm và thuốc lâm sàng phải khớp với nhau). Điều này có tầm quan trọng cơ bản, và điều quan trọng là phải thực hiện các cuộc điều tra liều lượng-đáp ứng rộng rãi ở cả động vật và người. Mối tương quan giữa các hiệu lực tương đối trong đó hiệu lực của một loạt các loại thuốc an thần kinh được sử dụng để kiểm soát các triệu chứng khó chịu của bệnh tâm thần phân liệt tương quan rất nhiều với khả năng liên kết của chúng với thụ thể dopamine D2 trong một nghiên cứu liên kết in vitro.
Tiêu chí thứ ba quy định rằng trong cả hai mô hình, thời gian bắt đầu các phản ứng phải theo cùng một thứ tự và sự phát triển khả năng chịu đựng phản ứng (nếu nó xảy ra với liều lượng lặp lại) phải theo cùng một mô hình. Về thời gian khởi phát, có một sự thiếu chặt chẽ nổi bật đối với các loại thuốc chống trầm cảm và chống loạn thần, trong đó phản ứng thử nghiệm trên động vật là ngay lập tức và đáp ứng lâm sàng cần vài tuần mới xuất hiện. Về khả năng dung nạp, đáng chú ý là khi thuốc có tác dụng giảm cả triệu chứng và tác dụng phụ thì có thể thấy sự dung nạp khác nhau đối với các tác dụng này. Ví dụ, tác dụng chống loạn thần của thuốc an thần kinh không cho thấy sự dung nạp, nhưng các tác dụng vận động cấp tính thì có.
Cách đánh giá một loại thuốc hướng thần mới
Trong những ngày đầu của tâm thần học, các loại thuốc có giá trị điều trị tiềm năng, sau khi đánh giá độ an toàn sơ qua và những quan sát cực kỳ cơ bản trên động vật, đã nhanh chóng được thử nghiệm trên các bệnh nhân tâm thần có liên quan. Trong một chương trình khám phá hiện tại, việc đánh giá các hợp chất tiềm năng cao được tiến hành trong khuôn khổ kiến thức hiện có về các nhóm thuốc tiêu chuẩn được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Đối với các hợp chất trong một lớp hóa học cụ thể, điều này khá đơn giản nếu mục tiêu là hợp chất “tôi cũng vậy” với sự phân tách tốt hơn giữa các hiệu ứng loại 1 và loại 2 (nghĩa là tăng hiệu quả với ít tác dụng phụ hơn). Khó khăn hơn khi loại hóa chất mới và mục tiêu lâm sàng không hoàn toàn phù hợp với các kiểu hình bệnh đã được công nhận. Ví dụ, trong những thập kỷ trước, thuốc chống trầm cảm tiềm năng không được đánh giá về tác dụng giải lo âu và ngược lại, trong khi một số loại thuốc mới hơn cho thấy cả hai đáp ứng lâm sàng. Khi các tiêu chuẩn chẩn đoán mới hơn trong tâm thần học xuất hiện cùng với việc sửa đổi Sổ tay chẩn đoán và thống kê các danh mục chẩn đoán Rối loạn Tâm thần, thì đặc điểm xác định tuyệt đối của các kiểu hình được công nhận từ lâu đã suy yếu và các hợp chất mới hiện được đánh giá trên nhiều mô hình thí nghiệm hơn nhiều so với trong quá khứ.
Quy trình sàng lọc hành vi
Quá trình sàng lọcbắt đầu với một sàng lọc thần kinh trung ương đơn giản, thường được thử nghiệm trên chuột, được thiết kế để phát hiện tác động của thuốc lên hệ thần kinh tự chủ và thần kinh hệ cơ xương. Một loạt các phản ứng hành vi và sinh lý được ghi lại vào những thời điểm đã định sau khi dùng thuốc. Các cải tiến của sàng lọc được Irwin mô tả ban đầu được sử dụng phổ biến nhất. Người ta có thể dễ dàng thu được dữ liệu về liều lượng – phản ứng, có được dấu hiệu tốt về các tác dụng phụ có thể xảy ra, và nghiên cứu thời gian bắt đầu tác dụng của thuốc và thời gian có tác dụng của nó. Các biện pháp đo lường bao gồm run, sưng mi (sụp mí mắt), nhiệt độ, tiết nước bọt, đại tiện, giảm và tăng tiết, phản ứng với cơn đau (véo đuôi), phối hợp vận động (quay hoặc lưới nghiêng) và catalepsy (duy trì tư thế méo mó bất thường). Những sàng lọc đơn giản này cũng hữu ích cho việc nghiên cứu các tương tác thuốc. Đôi khi, các loại thuốc không có tác dụng riêng mà làm thay đổi tác dụng của một loại thuốc khác. Ví dụ, thuốc chống trầm cảm làm tăng nhiệt độ do amphetamine gây ra, và mặc dù chúng không làm tăng hoạt động vận động di chuyển, nhưng chúng đảo ngược sự an dịu do Reserpine gây ra.
Các thao tác di truyền, chẳng hạn như khóa và kích hoạt chuyển gen ở chuột, đóng vai trò trung tâm trong nỗ lực tìm hiểu cách thuốc nhắm vào các chất dẫn truyền thần kinh trong não và thay đổi hành vi. Do đó, cần phải phát triển và xác nhận các thử nghiệm ban đầu được thiết kế để sử dụng trên các động vật lớn hơn đối với các chủng chuột khác nhau.
Giai đoạn thứ hai của sàng lọc bao gồm các nghiên cứu về các hành vi đơn giản, không có điều kiện, thường liên quan đến các phương pháp đo lường tự động. Ví dụ, hoạt động và thăm dò vị trí trong các môi trường khác nhau có thể dễ dàng định lượng bằng tế bào quang định vị tốt hoặc bản ghi video có máy tính hỗ trợ. “Trường mở” thường được sử dụng để đo hoạt động vận động di chuyển khám phá. Động vật được đặt trong một không gian có tường bao quanh không quen thuộc và việc khám phá các góc hoặc trung tâm của trường, đứng trên tường, và phản ứng với các vật thể mới hoặc quen thuộc được đặt trong trường hoặc đối với âm thanh có thể được ghi lại dễ dàng. Một loạt các hành vi theo chủ nghĩa tự nhiên khác thuộc loại sàng lọc này.
Giai đoạn thứ ba của sàng lọc bao gồm các hành vi phức tạp hơn, có điều kiện, đánh giá phản ứng với việc tăng cường hoặc trừng phạt, khả năng học hỏi và ghi nhớ, hoặc khả năng tham gia và vận dụng thông tin trong các nhiệm vụ phức tạp hơn. Như chúng ta đã thấy, lịch trình tăng cường hoặc trừng phạt đóng vai trò chủ đạo trong việc đầu tiên trong số này cho phép đo lường hiệu suất ổn định của các phản hồi có được qua các phiên thử nghiệm lặp đi lặp lại. Trong các lĩnh vực thứ hai, ngoài các quy trình thử nghiệm rời rạc (mê cung và hộp tránh sốc), các nhiệm vụ nhận thức được điều khiển bằng máy tính (trong đó CANTAB là một ví dụ) ngày càng đóng một vai trò quan trọng và có giá trị đặc biệt trong việc phát triển các nhiệm vụ tương đương đối với chuột, khỉ và người. Trong giai đoạn sàng lọc cuối cùng, mục đích là vượt ra ngoài giá trị thực nghiệm dựa trên các tiêu chí dược lý đã thảo luận trước đó sang việc sử dụng các mô hình có hiệu lực về mặt và cấu trúc.
Đây là những nhiệm vụ hành vi ở động vật và con người nhắm mục tiêu cụ thể vào chứng rối loạn hoặc rối loạn tâm thần kinh mà thuốc đang được phát triển. Hầu hết các phát triển gần đây chỉ dựa vào việc bắt chước các dấu hiệu hoặc triệu chứng cụ thể liên quan đến các tình trạng bệnh lý tâm thần, thay vì cố gắng mô hình hóa toàn bộ hội chứng. Ví dụ, các loại thuốc điều trị suy giảm trí nhớ trong bệnh Alzheimer được đánh giá hữu ích bằng cách sử dụng mê cung nước Morris, nhưng cuối cùng là một nhiệm vụ gây áp lực lên khả năng lưu giữ và thao tác thông tin trong bộ nhớ gần (trí nhớ sự kiện và trí nhớ làm việc) sẽ được coi là có liên quan nhất (ví dụ: trí nhớ làm việc và các thành phần lập kế hoạch của CANTAB). Tương tự, mặc dù suy giảm khả năng tránh sốc chủ động được phân biệt đối xử liên quan đến việc duy trì thoát sốc theo truyền thống là nền tảng để đánh giá các thuốc chống loạn thần tiềm năng, sự đối kháng của hoạt động vận động di chuyển hoặc vận động rập khuôn bằng amphetamine qua trung gian dopamine giờ đây sẽ được coi là các thử nghiệm phù hợp hơn về mặt dược lý đối với nhóm thuốc hướng thần này. Chính trong giai đoạn cuối cùng của sàng lọc tiền lâm sàng đang diễn ra một số phát triển đổi mới nhất trong dược lý học hành vi, với mục tiêu là đối chiếu hiệu lực thực nghiệm trong phòng thí nghiệm và lâm sàng bằng cách sử dụng các biện pháp hành vi.
Trọng tâm của quá trình này nằm ở sự khác biệt rõ ràng giữa tính xác thực bề mặt và kinh nghiệm: Một mô hình hiện tượng lâm sàng không giống như một mô hình phản ứng thuốc trên lâm sàng. Có thể là tình cờ khi các mô hình lo âu theo kinh nghiệm được sử dụng phổ biến nhất của động vật cũng có giá trị bề mặt – việc kìm hãm hành vi thì khuyến khích chúng ta tin rằng động vật đang cảm thấy lo lắng. Mặt khác, phân biệt tránh sốc, vốn rất quan trọng trong việc tìm kiếm thuốc chống loạn thần, có giá trị theo kinh nghiệm nhưng không có tuyên bố nào về tính hợp lệ bề mặt. Mô hình lý tưởng sẽ hữu ích cho cả hiện tượng lâm sàng và đáp ứng thuốc trên lâm sàng. Hiện tại, các mô hình lo âu tiến gần nhất đến lý tưởng này, nhưng đối với các tình trạng trầm cảm, nhiệm vụ này vẫn là một thách thức, mặc dù đã có một số tiến bộ. Trong lĩnh vực rối loạn tâm thần, có rất ít mô hình tâm lý và việc nghiên cứu vẫn tiếp tục phụ thuộc nhiều vào các mô hình dược lý.
CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Với điều kiện là loại thuốc mới tiềm năng đã vượt qua tất cả các rào cản đã nêu trên, nó có thể bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng thậm chí còn phức tạp hơn. Tất cả dữ liệu thu được trong các giai đoạn tiền lâm sàng của dược lý, đánh giá an toàn và nghiên cứu chuyển hóa thuốc / dược động học sẽ tuân theo các hướng dẫn nghiêm ngặt trong sổ tay Thực hành Phòng thí nghiệm Tốt và độ tinh khiết của các mẫu thuốc được sử dụng sẽ được đảm bảo bởi tuân thủ Thực hành sản xuất tốt. Giờ đây, các xét nghiệm lâm sàng cũng sẽ phải đáp ứng các tiêu chuẩn quy định trong hướng dẫn Thực hành tốt lâm sàng (tất cả các sổ tay hướng dẫn “thực hành tốt” được xuất bản bởi Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế [www.oecd.org]) và các tiêu chuẩn đạo đức do Hiệp hội Y khoa Thế giới đưa ra trong Tuyên bố Helsinki (www.wma.net/e/policy).
Trước khi bắt đầu bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào, phải có sự cho phép của cơ quan quản lý liên quan – Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) ở Hoa Kỳ hoặc các cơ quan đối tác của nó ở các quốc gia khác. Cơ quan này sẽ muốn xem xét kỹ lưỡng toàn bộ gói dữ liệu tiền lâm sàng để xác định rằng nó đáp ứng các tiêu chuẩn bắt buộc và mức độ phơi nhiễm của đối tượng con người với thuốc. Trước khi bước vào các giai đoạn phát triển thử nghiệm lâm sàng tiên tiến hơn, công ty sẽ có các cuộc thảo luận với FDA để thống nhất về mức độ cần thiết của một nghiên cứu và các biện pháp kết quả cần được thực hiện đầy đủ để có thể đăng ký loại thuốc mới.
Giai đoạn I
Các thử nghiệm đầu tiên của một loại thuốc mới trên người sẽ nhằm xác định rằng nó có an toàn và được dung nạp tốt hay không cũng như liệu nó có gây ra các tác dụng phụ hay không. Những thử nghiệm như vậy hầu như luôn được thực hiện ở những nam tình nguyện viên trẻ khỏe mạnh. Ban đầu, thuốc sẽ được dùng đơn lẻ, bắt đầu với liều lượng rất nhỏ và tăng dần liều lượng. Nếu thấy các tác dụng ngoại ý phụ thuộc vào liều, điều này có thể thiết lập liều tối đa có thể dung nạp được. Các nghiên cứu về liều đơn sẽ được theo sau bởi các thử nghiệm tiếp theo ở những người tình nguyện sử dụng liều lặp lại và kéo dài trong vài ngày. Đồng thời, các phép đo của thuốc và các chất chuyển hóa của nó trong máu và nước tiểu sẽ giúp thiết lập tính ổn định sinh học ở người, dược động học và chuyển hóa thuốc, không phải lúc nào cũng phản ánh các thông số đo được trên động vật thí nghiệm. Dữ liệu thu được từ các thử nghiệm giai đoạn I sẽ giúp xác định chế độ liều lượng thích hợp được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo và sẽ cảnh báo cho các nhà điều tra về các tác dụng phụ có thể xảy ra.
Một biến thể của thiết kế thử nghiệm giai đoạn I truyền thống là sử dụng “microdosing”, trong đó liều lượng phút của thuốc thử nghiệm, đôi khi được dán nhãn phóng xạ, được sử dụng cho người tình nguyện để thu được lợi ích ban đầu về sinh khả dụng, dược động học và chuyển hóa thuốc. Bởi vì liều lượng sử dụng rất nhỏ, ít lo ngại về độc tính và chỉ cần dữ liệu an toàn động vật tối thiểu có thể là cần thiết.
Giai đoạn II
Với điều kiện là các kết quả thu được trong các thử nghiệm ở giai đoạn I cho thấy hợp chất này an toàn và được dung nạp tốt, đồng thời có sinh khả dụng và thời gian chấp nhận được, thì có thể bắt đầu thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên quần thể bệnh nhân dự kiến. Đây là những thử nghiệm quy mô tương đối nhỏ với có lẽ chỉ khoảng 100 đối tượng. Có một số mục tiêu: để xác định rằng hợp chất an toàn để sử dụng cho bệnh nhân thay vì những người tình nguyện khỏe mạnh được sử dụng cho đến lúc này, để thu được ít nhất bằng chứng sơ bộ rằng hợp chất có hiệu quả (tức là nó có tác dụng có lợi đối với kết quả đã chọn ), và để có thêm dữ liệu dược động học để hướng dẫn việc lựa chọn liều dùng tối ưu trên lâm sàng. Các thử nghiệm giai đoạn II đôi khi được chia nhỏ thành giai đoạn IIa với những mục đích này, và giai đoạn IIb tiếp theo, cũng sẽ dành cho đối tượng bệnh nhân dự định nhưng sử dụng công thức chính xác của thuốc dự kiến sử dụng trong thử nghiệm giai đoạn III lớn hơn để theo dõi và trong quá trình tiếp thị tiếp theo và cũng trau dồi phạm vi liều lâm sàng cuối cùng sẽ được thử nghiệm.
Tất cả các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân sẽ được kiểm soát để tránh bất kỳ sự thiên vị nào đối với bệnh nhân hoặc bác sĩ. Một số bệnh nhân sẽ không nhận được thuốc thử hoạt tính mà thay vào đó sẽ dùng thuốc giả dược hoặc viên nang có hình thức giống hệt với thuốc có chứa hoạt chất. Bệnh nhân sẽ được chỉ định ngẫu nhiên vào các nhóm thuốc hoặc giả dược, và mã sẽ được giữ bởi một người độc lập với các nhà điều tra lâm sàng và chỉ bị phá vỡ khi quá trình thử nghiệm hoàn tất. Các nhóm bệnh nhân khác nhau có thể được chỉ định dùng giả dược hoặc thuốc, hoặc có thể có thiết kế “chéo”, trong đó bệnh nhân được điều trị vào hai hoặc nhiều dịp khác nhau với thuốc thử hoặc giả dược. Trong cả hai trường hợp, để đánh giá kết quả, cần phải chứng minh lợi ích có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân dùng thuốc có hoạt tính so với những bệnh nhân dùng giả dược. Đây là một vấn đề chính đối với các loại thuốc được sử dụng trong các rối loạn tâm thần kinh, trong đó lợi ích đáng kể thường được quan sát thấy cả khi với điều trị giả dược. Hiệu ứng giả dược có thể lớn đến mức nó hiển thị kết quả với thuốc thử nghiệm không có ý nghĩa thống kê. Ngay cả trong các thử nghiệm về các loại thuốc giảm đau mới, người ta có thể thấy tác dụng giả dược đáng kể. Tuy nhiên, có thể có những lo ngại về mặt đạo đức về việc cho một bệnh nhân nặng dùng giả dược thay vì một loại thuốc cũ có hiệu quả thấp.
Giai đoạn III
Giai đoạn cuối của quá trình phát triển lâm sàng sẽ liên quan đến việc sử dụng thuốc thử nghiệm cho một số lượng lớn hơn nhiều bệnh nhân, đôi khi là vài nghìn. Điều này sẽ liên quan đến nhiều trung tâm y tế và đòi hỏi sự phối hợp và thu thập dữ liệu phức tạp. Quy mô của thử nghiệm và các biện pháp kết quả chính xác sẽ được sử dụng sẽ được thỏa thuận trước với FDA hoặc cơ quan quản lý khác và đưa ra trạng thái là “thử nghiệm quan trọng”. Nếu kết quả tích cực có thể đạt được trong hai thử nghiệm quan trọng như vậy, thì có thể đăng ký hợp chất này như một loại thuốc mới. Về bản chất, các thử nghiệm giai đoạn III rất tốn kém và thường mất nhiều thời gian để hoàn thành và phân tích. Ngay cả khi thu được kết quả khả quan trong các thử nghiệm giai đoạn II, không có gì lạ khi các thử nghiệm giai đoạn III không mang lại lợi ích như mong đợi. Trong trường hợp này, công ty có quyền lựa chọn thực hiện thử nghiệm giai đoạn III mới và tốn kém hoặc từ bỏ hợp chất ở giai đoạn này.
ĐĂNG KÝ
Sau khi hoàn thành tốt ít nhất hai thử nghiệm quan trọng ở giai đoạn III, công ty có thể nộp đơn lên cơ quan quản lý để đăng ký hợp chất này như một loại thuốc theo toa mới. Điều này diễn ra thông qua việc nộp chính thức Đơn đăng ký thuốc mới (NDA), trong đó có tất cả các dữ liệu tiền lâm sàng và tiền lâm sàng có liên quan về hợp chất. Đây là một gói dữ liệu khổng lồ và hiện nó được gửi dưới dạng điện tử kỹ thuật số.
FDA hoặc cơ quan khác thường sẽ mất 1 năm hoặc hơn để đánh giá các nội dung của NDA và thường sẽ có một danh sách các câu hỏi cần được công ty trả lời hoặc yêu cầu các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo. Nếu thành công, việc đăng ký quan trọng sẽ được theo sau bởi việc tiếp thị loại thuốc mới, thực hiện một kế hoạch được công ty xây dựng cẩn thận trước đó.
Ở một số quốc gia, một phân tích kinh tế sâu hơn có thể được áp dụng để đánh giá giá trị của thuốc mới đối với dịch vụ y tế liên quan đến giá thành của nó (tức là kinh tế dược). Ở các quốc gia mà chính phủ hoàn trả chi phí thuốc kê đơn, việc phân tích như vậy có thể xác định liệu loại thuốc mới có được hoàn trả hay không.
Ở tất cả các quốc gia, một hệ thống giám sát sau khi đưa thuốc ra thị trường sẽ khuyến khích từng bác sĩ báo cáo bất kỳ tác dụng phụ bất thường hoặc nghiêm trọng nào xảy ra sau khi điều trị bằng thuốc mới. Mặc dù thực tế là một số lượng lớn bệnh nhân được tiếp xúc trong các thử nghiệm pha III, một số tác dụng phụ rất hiếm có thể không bị phát hiện cho đến khi hợp chất này được đưa vào thị trường. Một sự kiện bất lợi xảy ra với tần suất 1: 2000 đòi hỏi sự tiếp xúc của 6000 bệnh nhân trước khi nó xảy ra có thể được đảm bảo với độ chắc chắn 95%. Một số tác dụng phụ nghiêm trọng cũng có thể chỉ được quan sát thấy sau thời gian điều trị kéo dài, điều này không thể mô phỏng lại trong các thử nghiệm lâm sàng.
Quá trình tổng thể để phát triển một loại thuốc CNS mới rất phức tạp và kéo dài. Không có gì lạ khi từ ý tưởng trong phòng thí nghiệm đến sản phẩm được đưa ra thị trường phải mất 10 năm hoặc hơn – một quá trình tiêu tốn hàng triệu đô la. Có rất nhiều rủi ro và cạm bẫy trên đường đi — ít hơn 1/10 hợp chất ứng cử viên phát triển vượt qua các giai đoạn tiền lâm sàng cuối cùng sẽ thành công trong việc đăng ký.
Gánh nặng về mặt y tế và xã hội của rối loạn thần kinh trung ương là rất lớn và gia tăng nhanh chóng khi dân số chúng ta già đi, một phần là do có sẵn các phương pháp điều trị bằng dược phẩm hiệu quả cho bệnh tim mạch và ung thư. Thuốc tâm thần cần thiết để điều trị rối loạn tâm thần kinh thường là thuốc mãn tính nên cần an toàn và hiệu quả. Vẫn còn một nhu cầu cấp thiết để tiếp tục đổi mới dược phẩm trong lĩnh vực này.
Can Thiệp Đa Ngành 